NIPT 的时点选择与胎儿的异常判定（2025 国赛 C）优秀范文（一）

摘要

本题要求为无创产前检测（NIPT）建立"检测时点选择"与"胎儿异常判定"两套模型。NIPT 通过母体血浆中游离胎儿 DNA（cffDNA）筛查染色体非整倍体（以 T21 为代表），本质是筛查而非诊断的两阶段问题：第一阶段在某一孕周用测序给出"高风险/低风险"判读，第二阶段对高风险者做有创确诊（羊穿 / CVS）。本文把两阶段统一在贝叶斯判定 + 决策理论框架下：①用胎儿浓度 $f(g)$ 随孕周 $g$ 饱和上升、检测失败率 $p_{\text{fail}}(g)$ 随孕周下降、有效灵敏度 $\mathrm{Se}(g)$ 随孕周上升的闭式模型刻画"时点—表现"规律；②以产妇年龄别患病率 $P(D)$ 为先验，结合 $\mathrm{Se},\mathrm{Sp}$ 给出阳性/阴性后验 $\mathrm{PPV}=P(D\mid T^+)$ 、 $\mathrm{NPV}=P(\bar D\mid T^-)$ ，揭示"高灵敏度 ≠ 高阳性预测值"这一核心陷阱；③在假阴（灾难性）与假阳（不必要羊穿，含约 $0.3\%$ 流产风险）代价不等的前提下，以每筛查一人预期代价最小确定风险报告 cutoff $z^*$ ，并与 Youden 切点对比；④进一步对孕周做"可靠性 vs 可操作性"权衡，给出最优检测时点 $g^*$ 。全部模型为确定性闭式、纯标准库实现，正文/配图/附录/真源四路数字一致。主要结论：在最佳孕周 $g=20$ 周、产妇年龄 35 岁时 $\mathrm{PPV}=40.1\%$ （即阳性者仅四成真正患病），年龄 25 岁降至 $17.5\%$ ，说明低患病率下必须报后验而非只看 cutoff；代价最优 cutoff $z^*=2.96$ 比 Youden 切点（ $z_J=2.38$ ）更保守，预期代价由 $0.458$ 降至 $0.189$ ；最优检测时点约 $g^*=13$ 周，过早在失败率、过晚在可操作性上双双受损。

一、问题重述

给定 NIPT 的筛查场景：在孕周 $g\in[9,22]$ 周采血测序，得到各染色体 z 值/reads 计数，据此判读胎儿是否患染色体非整倍体（记为事件 $D$ ）。题目要求回答三件事：一是时点对检测表现的影响——胎儿浓度（fetal fraction） $f(g)$ 随孕周上升，过早则浓度低、检测失败率与误判率升高，过晚则压缩确诊（羊穿）的临床可操作窗口；二是给定时点下，用贝叶斯把检测的灵敏度 $\mathrm{Se}$ 、特异度 $\mathrm{Sp}$ 与人群先验（如产妇年龄）结合，给出阳性/阴性的后验患病概率，完成"胎儿异常判定"；三是在筛查（非诊断）与有创确诊风险约束下，做阈值与时点的最优决策，平衡假阴（灾难性）与假阳（不必要有创确诊）的代价。赛题通常给不同孕周的样本量、cffDNA 浓度分布、测序计数、产妇年龄与金标准（核型）真值；本文以文献典型值建模合成练习数据，给出可复现的判定与决策流程。

二、模型假设

单指标主导：以 T21（21 三体）为判定目标，用单一综合风险评分 $z$ 表征测序证据，评分在 $D$ 与 $\bar D$ 下均近似正态分布，区分度随孕周变化。
胎儿浓度单调：胎儿浓度 $f(g)$ 随孕周饱和上升，反映 cffDNA 占比随胎盘发育增大。
失败率单调：当浓度低于测序所需阈值时检测"无 CALL"（no-call），失败率 $p_{\text{fail}}(g)$ 随孕周指数下降。
性能随浓度提升：有效灵敏度 $\mathrm{Se}(g)$ 随胎儿浓度上升（低浓度下弱阳性信号易被噪声淹没），特异度近天花板、随时点变化很小。
贝叶斯先验可估：年龄别患病率 $P(D)$ 可用公开流行病学曲线估计，作为阳性后验的先验；测序噪声为加性高斯。
两阶段代价可量化：假阴代价 $C_{\mathrm{FN}}$ （漏诊导致患儿出生）远高于假阳代价 $C_{\mathrm{FP}}$ （假阳导致不必要羊穿，其预期损失含约 $0.3\%$ 流产风险折算）；羊穿可操作性随孕周增大而下降。

三、符号说明

符号	含义	取值/单位
$g$	孕周	9–22 周
$f(g)$	胎儿浓度（cffDNA 占比）	随 $g$ 上升，最高约 12.7%
$p_{\text{fail}}(g)$	检测失败（no-call）率	随 $g$ 下降
$\mathrm{Se}(g),\mathrm{Sp}(g)$	有效灵敏度 / 特异度	0.82–0.99
$P(D)$	胎儿患病先验（年龄别）	0.10%–1.00%
$\mathrm{PPV},\mathrm{NPV}$	阳性 / 阴性预测值（后验）	$(0,1)$
$z$	风险评分标准化报告阈值	cutoff
$C_{\mathrm{FN}},C_{\mathrm{FP}}$	假阴 / 假阳代价	1000 / 50
$g^*$	最优检测孕周	周

四、模型建立

4.1 时点—表现模型

胎儿浓度取饱和上升形式

$f(g)=0.13\bigl(1-e^{-(g-9)/3}\bigr),$

孕 10 周约 $3.7\%$ 、孕 20 周约 $12.7\%$ 。失败率随孕周指数下降

$p_{\text{fail}}(g)=0.03+0.55\,e^{-(g-9)/1.2},$

孕 9 周高达 $58.0\%$ （近六成样本无 CALL），孕 12 周降到 $7.5\%$ ，孕 20 周仅 $3.0\%$ 。风险评分区分度（决定 AUC）随浓度上升：

$\Delta(g)=3.5+1.3\bigl(1-e^{-(g-9)/3}\bigr),$

在实验室固定报告 cutoff $z_{\text{work}}=2.6$ （约 $0.47\%$ 假阳性率）下，有效灵敏度为 $\mathrm{Se}(g)=\Phi(\Delta(g)-z_{\text{work}})$ 、特异度 $\mathrm{Sp}(g)=\Phi(z_{\text{work}})\approx99.5\%$ 。由此得 $\mathrm{Se}(9)=81.6\%$ 、 $\mathrm{Se}(12)=95.7\%$ 、 $\mathrm{Se}(20)=98.5\%$ ，最佳孕周处 $\Delta(20)=4.767$ 、 $\mathrm{AUC}\approx0.9996$ 。

4.2 贝叶斯判定（核心）

筛查的价值不在"判阴阳"，而在"报概率"。给定阳性，后验阳性预测值为

$\mathrm{PPV}=P(D\mid T^+)=\frac{\mathrm{Se}\cdot P(D)}{\mathrm{Se}\cdot P(D)+(1-\mathrm{Sp})(1-P(D))},$

给定阴性，后验阴性预测值（惯例 NPV）为

$\mathrm{NPV}=P(\bar D\mid T^-)=\frac{\mathrm{Sp}\cdot(1-P(D))}{(1-\mathrm{Se})P(D)+\mathrm{Sp}(1-P(D))}.$

关键结论：高 $\mathrm{Se}$ 不等于高 $\mathrm{PPV}$ 。即便 $\mathrm{Se}=98.5\%,\mathrm{Sp}=99.5\%$ ，在低患病率人群中阳性者大多仍是假阳。本文取年龄别先验 $P(D\mid\text{age})=0.001\,e^{0.115(\text{age}-25)}$ ：年龄 25/35/40/45 岁对应患病率 $0.10\%/0.32\%/0.56\%/1.00\%$ 。在 $g=20$ 周，三者的 $\mathrm{PPV}$ 分别为 $17.5\%$ 、 $40.1\%$ 、 $54.4\%$ ——即 35 岁阳性孕妇真正患病者仅四成；而 $\mathrm{NPV}=99.995\%$ ，阴性结果极可靠。这正说明"阳性=高风险"而非"确诊"，必须用贝叶斯结合年龄先验。

4.3 ROC 与 Youden 切点

风险评分在 $D/\bar D$ 下服从方差齐的正态，ROC 曲线由区分度 $\Delta$ 决定：

$\mathrm{TPR}=\Phi(\Delta-z),\quad \mathrm{FPR}=\Phi(-z),$

其中 $z$ 为标准化报告阈值。Youden's $J=\mathrm{Se}+\mathrm{Sp}-1$ 在 $z_J=\Delta/2$ 处最大；对 $g=20$ （ $\Delta=4.767$ ）得 $z_J=2.38$ 、 $J=0.9828$ 、 $\mathrm{Se}=\mathrm{Sp}=99.15\%$ 。Youden 切点等权对待灵敏度与特异度，但二者临床代价并不相等。

4.4 预期代价阈值优化

把"是否判阳并转诊羊穿"视为决策：假阴使真患儿漏诊（代价 $C_{\mathrm{FN}}=1000$ ），假阳使健康孕妇承受不必要羊穿（代价 $C_{\mathrm{FP}}=50$ ，已含约 $0.3\%$ 流产风险折算）。每筛查一人的预期代价随报告 cutoff $z$ 变化：

$C(z)=C_{\mathrm{FN}}(1-\mathrm{Se})\,P(D)+C_{\mathrm{FP}}\cdot\mathrm{FPR}\cdot(1-P(D)).$

对年龄 35 岁（ $P(D)=0.32\%$ ）最小化得代价最优 cutoff $z^*=2.96$ ，对应 $\mathrm{Se}^*=96.5\%,\mathrm{Sp}^*=99.85\%$ ，预期代价 $C=0.189$ ；而 Youden 切点处 $C=0.458$ 。代价最优比 Youden 更保守（更高阈值、更低假阳性率），因为假阳也携真实流产风险，不应被等权处理。

4.5 最优检测时点（可靠性 vs 可操作性）

检测时点的总期望负担由三部分构成：失败重采代价、决策代价、可操作性惩罚（孕周越大确诊窗口越窄）：

$E(g)=p_{\text{fail}}(g)\,C_{\text{no-call}}+(1-p_{\text{fail}}(g))\,C_{\text{dec}}(z^*)+k_{\text{op}}(g-9).$

对代表人群（年龄 35）最小化得最优检测时点 $g^*\approx13$ 周、期望负担 $E=3.27$ 。过早（如 9 周）失败率 $58\%$ 主导，过晚（如 20 周）可操作性惩罚累积，二者权衡下最优落在中段。

五、模型求解与结果分析

5.1 胎儿浓度与时点—表现

图 1 显示胎儿浓度在 9–22 周由约 $3\%$ 升至 $12.7\%$ ，是检测可靠性提升的物理基础。图 2 三条曲线揭示同一时点的双重效应：失败率从 $58\%$ 降到 $3\%$ ，有效灵敏度从 $81.6\%$ 升到 $98.5\%$ ，特异度始终近天花板（ $99.5\%$ ）——说明时点改善主要来自"灵敏度提升 + 失败减少"，而非特异度。

图1 胎儿浓度 f(g) 随孕周饱和上升（浓度越高检测越可靠）

图2 检测失败率下降、有效灵敏度上升、特异度近天花板（随孕周）

5.2 贝叶斯判定与 PPV 热图

图 3 给出 $\mathrm{PPV}=P(D\mid T^+)$ 在"孕周 × 年龄"上的热图：颜色越红（PPV 越高）集中在高孕周、高龄区。可见即便最佳时点，年轻人群 PPV 仍低（年龄 25 仅 $17.5\%$ ），老年人群显著升高（年龄 40 达 $54.4\%$ ）。这正是"不能对所有人群报统一风险"的定量依据。

图3 阳性预测值 PPV = P(D|T+) 热图（行=孕周，列=产妇年龄）

5.3 ROC 与 Youden 切点

图 4 给出 $\Delta=4.767$ （ $\mathrm{AUC}\approx0.9996$ ）的 ROC 曲线与随机线，标注 Youden 最优切点 $z_J=2.38$ （ $\mathrm{Se}=\mathrm{Sp}=99.15\%$ ）。曲线贴近左上角说明该时点检测分辨力极强，但"分辨力强"仍不等于"阳性就大概率患病"——后验还取决于患病率（见 5.2）。

图4 ROC 曲线（区分度=4.77，AUC≈0.9996）与 Youden 最优切点

5.4 代价最优 cutoff

图 5 为年龄 35 岁时预期代价 $C(z)$ 曲线：在 $z^*=2.96$ 处取到最小 $C=0.189$ ，明显低于 Youden 切点处的 $0.458$ 。该图直观说明最优阈值由代价结构决定——当假阳也含真实流产风险时，应把 cutoff 上移以减少不必要的有创确诊。

图5 预期代价 C(z) 随报告 cutoff 变化（年龄35，P(D)=0.0032）

5.5 最优检测孕周

图 6 为期望总负担 $E(g)$ 随孕周变化：在 $g^*\approx13$ 周处取到最小 $E=3.27$ ，左侧由高失败率抬升、右侧由可操作性惩罚抬升，呈典型"碗形"。这给出本题第一问的定量答案——最优检测时点不在最早也不在最晚，而在中段。

图6 期望总负担 E(g) 随孕周变化（可靠性 vs 可操作性权衡）

5.6 先验敏感性

图 7 对比"真实年龄别先验"与"朴素统一先验（ $0.30\%$ ）"下的 PPV：若对所有孕妇套用统一先验，对高龄（40/45 岁）孕妇会低估其真实阳性预测值，导致风险沟通偏差。说明贝叶斯判定对先验（年龄）敏感，临床应按年龄分层报后验。

图7 先验敏感性：年龄别先验 vs 朴素统一先验下的 PPV（g=20）

5.7 蒙特卡洛鲁棒性

图 8 对 $\mathrm{Se},\mathrm{Sp}$ 施加高斯扰动（固定种子，2000 次）重算 PPV：分布集中、均值稳定，说明本文 PPV 结论对检测性能的小幅波动稳健，不是脆弱的边界效应。

图8 蒙特卡洛：性能扰动下 PPV 的分布（g=20，年龄35，n=2000）

六、灵敏度分析

代价比 $C_{\mathrm{FN}}/C_{\mathrm{FP}}$ ：比值越大， $z^*$ 越偏保守（更少假阳），最优时点基本不变；比值趋近 1 时 $z^*$ 趋近 Youden 切点。
患病率误设：用统一先验会系统性低估高龄 PPV（图 7），强调年龄分层的必要性。
失败率曲线：若测序技术改进使 $p_{\text{fail}}$ 整体下移， $E(g)$ 碗形左移，最优时点可提前。
可操作性系数 $k_{\mathrm{op}}$ ：增大则 $g^*$ 前移，提示确诊通道紧张时应尽早筛查。

七、模型评价

优点：①把"筛查非诊断"的两阶段结构显式建模，避免把灵敏度误当确诊率；②用贝叶斯把年龄先验与似然结合，给出可沟通的后验概率；③以决策理论统一阈值与时点优化，结论可操作；④全程确定性闭式、纯标准库，可复现、易教学。

缺点与改进：① $\mathrm{Se},\mathrm{Sp}$ 用光滑闭式近似真实测试的离散报告，未用原始 reads 计数做似然；②仅以 T21 单指标为代表，未纳入 T18/T13 与多染色体联合判定；③可操作性惩罚为线性近似，未结合具体临床路径时延。改进方向：用测序计数做似然层、对多指标训练分类器（见范文二）、把时点优化放入随机规划（见范文三）。

八、结论

本文在贝叶斯判定 + 决策理论框架下统一回答了 NIPT 的时点选择与异常判定：①胎儿浓度随孕周上升使失败率由 $58\%$ 降到 $3\%$ 、灵敏度由 $81.6\%$ 升到 $98.5\%$ ；②低患病率下阳性预测值远低于灵敏度，年龄 35 岁阳性者仅 $40.1\%$ 真正患病，必须用贝叶斯报后验；③代价最优报告 cutoff $z^*=2.96$ 比 Youden 切点更保守，预期代价降 $59\%$ ；④最优检测时点约 $g^*=13$ 周，由"可靠性 vs 可操作性"权衡决定。全文模型确定性、可复现，正文/配图/附录/真源四路一致。

参考文献

Norton M E, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. NEJM, 2015.
Gil M M, et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015.
Bianchi D W, et al. DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening. NEJM, 2014.
Youden W J. Index for rating diagnostic tests. Cancer, 1950.
2025 高教社杯全国大学生数学建模竞赛 C 题（NIPT 的时点选择与胎儿的异常判定）.

附录：核心 Python 实现

import os, sys, math, random
# 定位并导入真源模块（与配图同源，四路一致）
try:
    _HERE = os.path.dirname(os.path.abspath(__file__))
except NameError:
    _HERE = os.getcwd()
sys.path.insert(0, os.path.abspath(os.path.join(_HERE, "..", "..", "..", "tools")))
import gen_cumcm2025c as G

# ---- 复算关键数字 ----
print("胎儿浓度 f(10)=%.3f f(20)=%.3f" % (G.fetal_fraction(10.0), G.fetal_fraction(20.0)))
print("失败率 p_fail(9)=%.3f p_fail(12)=%.3f p_fail(20)=%.3f"
      % (G.p_fail(9.0), G.p_fail(12.0), G.p_fail(20.0)))
DR = G.delta(20.0)
print("区分度 DELTA(20)=%.3f AUC=%.4f" % (DR, G.phi(DR / math.sqrt(2.0))))
print("灵敏度 Se(9)=%.4f Se(12)=%.4f Se(20)=%.4f"
      % (G.se(9.0), G.se(12.0), G.se(20.0)))
print("特异度 Sp(20)=%.4f" % G.sp(20.0))
print("患病率 P(D|35)=%.5f P(D|40)=%.5f" % (G.p_d(35.0), G.p_d(40.0)))
print("PPV(g=20): 年龄35=%.4f 年龄40=%.4f" % (G.ppv(20.0, 35.0), G.ppv(20.0, 40.0)))
print("NPV(g=20,年龄35)=%.5f" % G.npv(20.0, 35.0))

# ROC / Youden / 代价最优 cutoff / 最优时点
zJ, J = G.youden_opt(DR)
print("Youden zJ=%.2f J=%.4f Se=Sp=%.4f" % (zJ, J, G.phi(DR - zJ)))
pd35 = G.p_d(35.0)
z_star, c_star = G.optimal_cutoff(pd35, DR)
print("代价最优 cutoff z*=%.2f C=%.4f Se*=%.4f Sp*=%.4f"
      % (z_star, c_star, G.phi(DR - z_star), G.phi(z_star)))
g_star, e_star = G.optimal_week(pd35, DR)
print("最优孕周 g*=%.1f 期望负担 E=%.4f" % (g_star, e_star))

# 蒙特卡洛鲁棒性（与配图同源）
rng = random.Random(G.SEED)
se0, sp0, vals = G.se(20.0), G.sp(20.0), []
for _ in range(2000):
    s = min(0.999, max(0.5, se0 + rng.gauss(0, 0.012)))
    p = min(0.999, max(0.9, sp0 + rng.gauss(0, 0.004)))
    vals.append(s * pd35 / (s * pd35 + (1 - p) * (1 - pd35)))
print("MC PPV 均值=%.4f 标准差=%.4f" % (sum(vals) / len(vals),
      math.sqrt(sum((v - sum(vals) / len(vals)) ** 2 for v in vals) / len(vals))))